Bio-HhOST zielt darauf ab, "hybride Organoide" zu implementieren, also Systeme, die aus biologischen und künstlichen Zellen bestehen. Der Zweck von Hybrid-Organoiden ist es, eine gewebeähnliche Umgebung für die Untersuchung biologischer Systeme, z. B. Tumorzellen, zu schaffen. Der Aufbau eines solchen gewebeähnlichen Systems ist durch folgende Überlegungen gegeben:

• Einerseits kann sich das Verhalten isolierter Zellen erheblich von dem von Zellen unterscheiden, die in ihr natives Gewebe eingebettet sind, selbst wenn der gleiche Zelltyp betrachtet wird.
• Andererseits sind biologische Gewebe noch schwieriger zu charakterisieren und zu standardisieren als isolierte Zellen. Die Untersuchung von Zellen in natürlichem Gewebe erhöht die Unsicherheiten, die Anzahl der «unknown unknowns» und den notwendigen experimentellen Aufwand.

In einem Satz zielt Bio-HhOST darauf ab, das "Gewebe" durch einige künstliche Strukturen aus Soft Matter zu ersetzen (z. B. Vesikel), von denen man hofft, dass sie biologische Gewebezellen nachahmen, aber viel einfacher sind als diese und unter reproduzierbaren Laborbedingungen hergestellt werden. Unsere Partnerinstitutionen in Cardiff und Trient werden die Organoide konstruieren. Diese Forschungsgruppen bauen zum einen auf ihrer Expertise in den Bereichen Soft Matter Engineering und Mikrofluidik auf und zum anderen auf den Ergebnissen, die wir in einem früheren Verbundprojekt (ACDC) erzielt haben. Die Aufgabe der ZHAW sind:

• Wir gehen davon aus, dass Container (künstliche oder natürliche Zellen) und deren Verbindungen gegeben sind. In silico untersuchen wir die Dynamik der Chemie in diesem räumlich heterogenen Setting. Es werden verschiedene Arten von Fragen beantwortet:

• Vorhersage der chemischen Dynamik: Das ist das ultimative Ziel. Um dies zu erreichen, sind jedoch detaillierte Kenntnisse der Reaktionsgeschwindigkeiten und Transportparameter erforderlich. Da die betrachteten Reaktionen in Soft Matter - Systemen ablaufen, sind diese Parameter möglicherweise nicht genau bekannt.
• Klassifikation des Verhaltens: Wenn Parameter nicht bekannt sind, wird eine Klassifikation des möglichen Verhaltens durch die Analyse relevanter Teile des Parameterraums erstellt.
• Robustheit: Die Robustheit dieser Verhaltensweisen wird analysiert: Führt eine kleine Änderung der Parameterwerte zu einem völlig anderen Verhalten oder haben wir eine Robustheit, die die Realisierung eines technisch tragfähigen Systems bietet?
• Programmierbarkeit: Einige dieser Parameter sind zumindest relativ leicht zu kontrollieren. Welche Vielfalt im funktionalen Verhalten ("Programmierbarkeit", um einen anspruchsvolleren Begriff zu verwenden) kann durch die Variation dieser Prozesse erreicht werden, von denen wir wissen, dass wir sie leicht variieren können?

Basierend auf physikalischer Dynamik und statistischer Mechanik unterstützt die ZHAW die Auslegung und Steuerung des Konstruktionsprozesses der Organoide. Dazu gehören eine Vielzahl von Aufgaben:

• Physikalische Assembly: Die Assemblydynamik von Organoidbestandteilen ist durch die Mechanik der Soft Matter, aus der sie bestehen, und die Hydromechanik der Umgebung gegeben. Wir verwenden den Code, der während ACDC geschrieben wurde, zusammen mit Standardsoftware wie GROMACS.
• Linking-dynamik: Der Assemblierungsprozess wird teilweise durch selektive Verlinkung gesteuert. Die Dynamik des Verknüpfungsprozesses resultiert aus einem Reaktions-Diffusions-Prozess (Diffusion, da die Linker in der zweidimensionalen Membran, die das Vesikel begrenzt, diffundieren).
• Dateninterpretation: Eine zentrale Herausforderung bei der Integration von Modellierung und Experimenten in eine echte Zusammenarbeit besteht darin, die Lücke zwischen Modellvariablen und experimentellen Observablen zu schließen. Aufgrund der experimentellen Einschränkungen können wir oft nur indirekt auf Größen wie das zeitliche Verhalten einiger Konzentrationen zugreifen (z. B. durch die Analyse von Fluoreszenzbildern). Wir müssen Techniken entwickeln oder zumindest anpassen, um dies im Rahmen von Bio-HhOST zu erreichen. Im Idealfall wird eine Simulation in Bio-HhOST durch experimentelle Daten kalibriert und liefert dann zuverlässig experimentell schwer zugängliche Größen wie Konzentrationswerte. Im Moment schätzen wir Reaktionsparameter aus experimentellen Daten. Dies geschieht durch den Aufruf eines Optimierungsprozesses. Die verfügbaren Daten ergeben ein unterbestimmtes System und verschiedene Kombinationen von Parametern reproduzieren die Daten. Diese Situation ist in der Modellierung bekannt, aber derzeit ist keine KI-Methode bekannt, die das Auftreten von Verteilungen von Parametersätzen anstelle eines optimalen Parametersatzes behandelt, zumindest im Kontext der experimentellen Lebenswissenschaften.