Eine integrierte In-silico/In-cellulo-Plattform zur Entdeckung neuartiger antifibrotischer Wirkstoffe (Fibro-screen)

Fibrose zählt zu den grössten ungelösten medizinischen Herausforderungen. Mit einer neuartigen In-silico/In-cellulo-Plattform wollen wir die Entdeckung antifibrotischer Wirkstoffe beschleunigen.

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Im Rahmen dieses Projekts konnten wir Ca²⁺-Imaging-Strategien etablieren, mit denen sich die intrazelluläre Ca²⁺-Signalübertragung in primären Fibroblasten, isoliert aus Fibrosepatientinnen und -patienten, in Echtzeit verfolgen lässt. Dabei konnten wir zeigen, dass sich die Oszillationsperiode der Ca²⁺-Signale nach inflammatorischer Aktivierung der Fibroblasten deutlich verkürzt. Darüber hinaus haben wir eine automatisierte Bildanalyse-Pipeline entwickelt, die eine zuverlässige und standardisierte Detektion der Ca²⁺-Signale ermöglicht.

Aufbauend auf diesen vielversprechenden Ergebnissen soll nun ein Wirkstoffscreening durchgeführt werden, um neuartige antifibrotische Substanzen zu identifizieren und neue Ansätze für die Behandlung fibrotischer Erkrankungen zu erschliessen.

Beschreibung

Fibrose, gekennzeichnet durch eine übermässige Ablagerung von Bindegewebe und den fortschreitenden Verlust der Organfunktion, stellt aufgrund des Mangels an wirksamen antifibrotischen Therapien nach wie vor eine grosse medizinische Herausforderung dar. Um die Entwicklung neuer Medikamente zu beschleunigen, werden wir eine kombinierte experimentelle und computergestützte Screeningplattform auf Basis primärer Fibroblasten etablieren, die aus den Kapseln von Patientinnen und Patienten mit implantatassoziierter Fibrose isoliert wurden.

Mithilfe von 3D-Fibroblastenkulturen und Live-Cell-Imaging intrazellulärer Ca²⁺-Dynamiken, die sich während der Aktivierung von Fibroblasten verändern, werden wir die Umwandlung von Fibroblasten zu Myofibroblasten, einem zentralen Treiber der Fibrose, überwachen. Maschinelle Lernverfahren, die anhand von Ca²⁺-Signalmustern und Einzelzell-Genexpressionsdaten trainiert werden, sollen die Aktivierungszustände von Fibroblasten zuverlässig vorhersagen. Die integrierte In-silico/In-cellulo-Plattform wird die Identifizierung neuartiger antifibrotischer Wirkstoffkandidaten ermöglichen und neue Wege für die Therapie fibrotischer Erkrankungen eröffnen.